Welkom‎ > ‎Covid-19‎ > ‎

18.05.21 - KCE: HYPOTHESEN VOOR DE PATHOGENESE VAN LANGDURIGE COVID


18 mei 2021

COVID 19 – KCE CONTRIBUTIONS: hypothesen voor de pathogenese van langdurige COVID   

Diego CASTANARES ZAPATERO, Karin RONDIA, Patrice CHALON, Koen VAN DEN HEEDE


1 SAMENVATTING

‘Long COVID’, Engels voor langdurige COVID, wordt ook wel long-haul COVID, Chronic COVID Syndrome (CCS) of Post-Acute Sequelae of COVID (PASC) genoemd).
De onderliggende mechanismen (pathogenese) die langdurige COVID veroorzaken zijn nog grotendeels ongekend. Bovendien is het spectrum van symptomen erg uitgebreid. Waarschijnlijk zijn er meerdere mechanismen bij betrokken en is er ook wisselwerking tussen deze mechanismen. De wetenschappelijke gegevens hierover zijn nog erg beperkt en heterogeen en beschrijven verschillende verschijningsvormen, duurtijd en ernst van de symptomen. De resultaten die we in dit rapport beschrijven moeten we dus met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Het gaat hier voorlopig enkel over hypothesen die niet veralgemeend mogen worden en die nog verder zullen evolueren.

Op dit moment kunnen we twee categorieën van mechanismen onderscheiden die de oorzaak kunnen zijn van langdurige symptomen na de acute episode van COVID-19:
• mechanismen die verbonden zijn aan specifieke orgaanschade die werd opgelopen tijdens de acute fase van de ziekte en waarvan de blijvende symptomen een gevolg zijn;
• mechanismen die niet verbonden zijn aan specifieke en objectief vastgestelde orgaanschade, zoals bijvoorbeeld abnormale immuun- of ontstekingsreacties die allerhande problemen kunnen veroorzaken (stoornissen ter hoogte van microcirculatie of stolling; fibrose, auto-immuun ziekten of metabole problemen).

Langdurige COVID dient onderscheiden te worden van het Post Intensieve Zorgen Syndroom (PICS of Post-Intensive Care Syndrome), dat geassocieerd is met fysieke, psychologische en cognitieve symptomen op lange termijn bij patiënten die op de afdeling intensieve zorgen verbleven (niet noodzakelijk omwille van COVID-19).

2 INLEIDING 

Onderzoek heeft zich tot op heden vooral gericht op de fysiopathologische mechanismen in de acute fase van COVID-19 en op de gevolgen daarvan voor het niet normaal functioneren van de getroffen organen. Dit soort onderzoek gaat dan meestal over één enkel orgaan. Maar, zoals meer en meer wordt vastgesteld, zijn de blijvende problemen van patiënten met langdurige COVID erg variabel en kunnen ze meerdere orgaansystemen treffen. Vermoed wordt dat dit niet verklaard worden door één 
enkel gemeenschappelijk fysiopathologisch mechanisme.
Het is erg waarschijnlijk dat de symptomen van langdurige COVID patiënten deels kunnen worden verklaard door laesies die het virus in de organen veroorzaakt tijdens de beginfase van de infectie. Maar dit is slechts een partiële verklaring. Patiënten die lichte of matige gevolgen van de infectie hebben ondervonden kunnen eveneens blijvende symptomen vertonen die geen verband houden met het slecht functioneren van een specifiek orgaansysteem. Het feit dat niet iedereen gevoelig blijkt voor de ontwikkeling van langdurige COVID is een ander element dat aandacht vraagt; het identificeren van fysiopathologische kenmerken die de individuele gevoeligheid beïnvloeden kan helpen om de werkingsmechanismen beter te begrijpen.
Daarnaast is het ook belangrijk te beseffen dat ook patiënten die asymptomatisch waren in de acute fase langdurige klachten kunnen hebben, zonder dat het verband expliciet wordt gelegd. 
Er werd bijvoorbeeld al aangetoond dat asymptomatische patiënten vaak een beperktere immuunrespons ontwikkelen. De gevolgen op lange termijn van deze verstoorde immuunrespons werden tot op heden nog niet onderzocht.
De opvolging op lange termijn is vandaag nog te beperkt om alle mogelijk gevolgen van COVID-19 in te schatten. Zo wordt er, bijvoorbeeld, verondersteld dat sommige virussen een rol kunnen spelen bij het optreden neurodegeneratieve ziekten en kankers, maar omdat over dergelijke gevolgen op lange termijn van COVID-19 nog geen gegevens beschikbaar zijn, wordt dit verder niet besproken in dit rapport.

3 CLASSIFICATIE VAN SYMPTOMEN EN STUDIES

In dit rapport over de fysiopathologie van langdurige COVID onderscheiden we twee categorieën symptomen: 
(1) symptomen die duidelijk verband houden met het slecht functioneren van een orgaan (zoals laesies van longfibrose, een verslechtering van de samentrekking van de hartspier, 
nierinsufficiëntie)  
(2) symptomen die niet duidelijk geassocieerd zijn met het slecht functioneren van een orgaan (zoals hoofdpijn, aanhoudende vermoeidheid, ongemak na inspanning, dyspneu zonder zichtbaar longletsel, maar ook stemmings- of neurocognitieve problemen). 
Men vermoedt dat deze twee categorieën van symptomen een verschillend fysiopathologisch mechanisme hebben.

De verklaring voor de eerste categorie symptomen kan vermoedelijk worden gezocht bij algemene orgaanlaesies, die meestal kunnen worden geobjectiveerd door medische beeldvorming, histologische analyses of het meten van biomarkers. 
De mechanismen voor de tweede categorie symptomen daarentegen zijn momenteel niet of moeilijk objectiveerbaar. Ze lijken eerder te passen bij functionele veranderingen die verband houden met abnormale immuunreacties of ontstekingen. 
In wetenschappelijke studies stelt men momenteel dergelijke veranderingen onrechtstreeks vast via medische beeldvorming (magnetische resonantie, PET-scan) of met bepaalde biomarkers.

In dit rapport hebben we wetenschappelijke artikelen geanalyseerd die puur theoretische beschrijving geven over de hypothesen voor mogelijke mechanismen alsook artikelen die de toestand van patiënten met symptomatische langdurige COVID symptomen onderzoeken. We vatten de essentie van deze verschillende soorten artikelen hier samen; een meer gedetailleerde analyse 
vindt de lezer in het wetenschappelijk rapport in het Engels.

Noteer dat ‘Langdurige COVID’ moet worden onderscheiden van het Post Intensieve Zorgen Syndroom (PICS of Post-Intensive Care Syndrome), dat geassocieerd is met fysieke, psychologische en cognitieve symptomen op lange termijn bij patiënten die werden opgenomen op de afdeling intensieve zorgen (niet noodzakelijk voor COVID). Dit syndroom heeft specifieke fysiopathologische kernmerken die deels al gekend zijn en die van enkele maanden tot vele jaren kunnen duren (see KCE rapport “Het post-intensive care syndroom”). PICS wordt niet behandeld in dit rapport.

4 FYSIOPATHOLOGISCHE MECHANISMEN DIE IN DE LITERATUUR WORDEN VERMELD 

4.1 Vasculair stelsel en stolling
Tijdens de fase van acute ziekte kunnen ernstige vasculaire complicaties optreden, zoals een hartinfarct, beroerte of longembool. Dergelijke laesies kunnen uiteraard aanhoudende gevolgen hebben. Aangenomen wordt dat de werkingsmechanismen achter deze complicaties een activering zijn van de stollingscascade na endotheel dysfunctie die verband houdt met de ontstekingsreactie (thrombo-ontsteking). Er zijn ook vermoedens dat dysfunctie van bloedplaatjes en leukocyten, 
evenals stoornissen in de regulatie van het angiotensine 2 systeem, een rol spelen.

Cardio-respiratoir stelsel
Behalve door vasculaire problemen of stollingsstoornissen, kan schade aan hartspiercellen ook optreden als een direct gevolg van virale invasie of indirect als gevolg van cytokines die vrijkomen door een systemische ontstekingsreactie. Structureleveranderingen in het hart kunnen daaropvolgend optreden met activering van de fibrosepaden. Dit alles kan leiden tot hartdecompensatie of hartritmestoornissen.

Wat betreft de longen, zijn bij sommige patiënten via medische beeldvorming tekens van longfibrose waargenomen en zijn gevallen van bewezen fibrose waargenomen bij autopsie na een overlijden van een COVID-19 patiënt. Dit type longfibrose is een bekende complicatie van ernstige longinfecties; het is daarom geen specifieke complicatie van Sars-CoV2, maar het kan mee verantwoordelijk zijn voor bepaalde manifestaties van langdurige COVID. Schade aan de longvaten (inclusief de microcirculatie) kan ook worden veroorzaakt door langdurige ademhalingsproblemen die optreden ten gevolge van COVID-19.

Functionele veranderingen kunnen op hun beurt mogelijks ook toegewezen worden aan verstoringen van het autonome zenuwstelsel als gevolg van beschadiging van de intra-thoracale (chemo- en / of mechano-) receptoren die betrokken zijn bij de regulatie van ademhaling en hartslag. Deze schade zou te wijten zijn aan ofwel het virus, ofwel verstoringen in de microcirculatie, of zelfs aan auto-immuun complicaties. Deze hypothese zou bepaalde functionele cardiorespiratoire stoornissen kunnen verklaren, zoals kortademigheid, inspanningsintolerantie, hartkloppingen of orthostatische hypotensie.

Bij klinisch onderzoek hebben PET-scanonderzoeken tekens getoond die suggestief zijn voor ontsteking van de bloedvaten (macrocirculatie) en één onderzoek heeft ook tekenen van microvasculaire betrokkenheid aangetoond door het testen van biomarkers van endotheel dysfunctie (microcirculatie).
Figuur 1 – Overzicht hypotheses over fysiopathologische mechanismen cardiorespiratoire 
problemen bij langdurige COVID 

4.2 Centraal zenuwstelsel
Er worden veel werkingsmechanismen gesuggereerd om symptomen van neurocognitieve aard te 
verklaren, zoals concentratiestoornissen, geheugenproblemen en stoornissen om bepaalde 
functies uit te voeren (plannen, tijdsmanagement, uitvoeren van verschillende taken tegelijkertijd, 
etc.) wat vaak wordt gegroepeerd onder de naam ‘hersenmist’. De meeste van deze mechanismen 
zouden gebaseerd zijn op ofwel ontstekingsverschijnselen als gevolg van de aanwezigheid van het 
virus in het hersenweefsel of van pro-inflammatoire cytokines. Deze inflammatoire toestand zou de 
cerebrale microglia activeren (het netwerk van niet-neuronale cellen die neuronen ondersteunen en 
beschermen). Eenmaal geactiveerd, zouden de microglia het ontstekingsfenomeen kunnen 
bestendigen als gevolg van verstoring van de cytokineregulatie en het vrijkomen van vrije radicalen.
Dit fenomeen wordt momenteel genoemd in de fysiopathologie van verschillende neuro-
psychiatrische aandoeningen.
Een gevolg van deze lokale ontstekingstoestand zou een activering van bloedstolling kunnen zijn 
met het optreden van microtrombosen die op hun beurt de adequate vascularisatie en 
neurotransmissie kunnen verstoren of zelfs neuronale schade kunnen veroorzaken door ischemie of 
excitotoxiciteit (letsels ten gevolge van een overmatige stimulatie van neuroreceptoren) Daarnaast 
worden ook andere mechanismen genoemd zoals dysfunctie van mitochondriën ten gevolge van 
ontsteking. Sommige hersenschade kan echter ook het directe gevolg zijn van ernstige virale schade of de complicaties ervan. 
Andere studies suggereren dan weer een hypothese die gebaseerd is op een auto-immuunreactie 
als gevolg van verwarring met virale eiwitten. Deze hypothese is gebaseerd op de waarneming van 
auto-immuun complicaties van acute COVID-19, zoals het Guillain-Barré-syndroom of hemolytische 
anemie.
In al deze gevallen zou de symptomatologie gerelateerd zijn aan de getroffen gebieden, bijvoorbeeld 
het limbisch systeem in het geval van neuro-psychiatrische symptomen, of de corticale gebieden in 
het geval van cognitieve stoornissen. Bij klinisch onderzoek vond één studie stoornissen in de
microcirculatie van de hersenen op MRI drie maanden na de acute fase van de ziekte. Studies die 
de hersenfunctie met PET-scan onderzochten vonden echter geen tekenen van hyperinflammatie, 
maar wel gebieden van hypometabolisme die op dysfunctie zouden kunnen duiden.
Wat betreft hoofdpijn en andere pijn, leggen enkele artikelen een verband met de mechanismen 
die mogelijks verband houden met het chronisch vermoeidheidssyndroom. Ook hier zou zowel 
perifere als centrale neuro-inflammatie optreden. Met betrekking tot algehele vermoeidheid kan 
een musculaire mitochondriale component een rol spelen, evenals andere factoren (psychologisch, 
omgevingsfactoren, co-morbiditeit).
Om de geurstoornissen te verklaren, hebben de huidige hypothesen voornamelijk betrekking op 
een directe virale invasie van het neuro-epitheel van het reukorgaan.
Figuur 2 – Overzicht hypotheses over fysiopathologische mechanismen neurologische 
problemen bij langdurige COVID
4.3 Immuunsysteem
Zoals hierboven reeds vermeld, gaat men ervan uit dat immuun- of ontstekingsstoornissen betrokken 
zijn bij het ontstaan van de verschillende storingen die in de aangetaste organen worden 
waargenomen. Deze hypothese is ook compatibel met variaties in de individuele gevoeligheid voor 
het ontwikkelen van langdurige COVID (polymorfismen van genen die betrokken zijn bij immuniteit).
PET-scan studies hebben tekenen van ontsteking in verschillende organen aangetoond. Eén studie 
toonde afwijkingen aan in het functioneren van het immuunsysteem (lymfocytenfunctie) en een 
andere toonde de persistentie aan van bloedmarkers van ontsteking en mitochondriale dysfunctie, 
ook bij asymptomatische patiënten.
Vanwege de rol van vitamine D in het immuunsysteem, onderzocht een studiede mogelijke 
betrokkenheid van deze vitamine bij patiënten met langdurige symptomen. Er werd geen verband 
gevonden tussen vitamine D-spiegels en symptomen, noch met de mate van ontsteking.
4.4 Maagdarmstelsel
De meest voorkomende symptomen zijn diarree, misselijkheid en buikkrampen. De hypothesen 
die hier worden vooropgesteld, suggereren ofwel de persistentie van een latente darminflammatie
met oorsprong in de acute fase van COVID-19, ofwel een dysfunctie van het autonome zenuwstelsel 
of zelfs directe laesies van het hepatobiliaire kanaal.
4.5 Bewegingsapparaat
Er werd slechts één artikel over dit onderwerp gevonden; het suggereert dat bot-, spier- en 
gewrichtspijn te wijten zijn aan trombo-inflammatoire laesies in deze weefsels.
4.6 Huid
Verschillende huidaandoeningen worden gerapporteerd, maar er is nog geen duidelijkheid over de 
onderliggende mechanismen. Huidbiopten geven indicaties van ontstekingen, micro-thromboses 
alsook vasculaire letsels.

Colofon
Titel: 
Auteurs:
Reviewers:
Op vraag van:
Disclaimer:
Publicatiedatum
Wettelijk depot
ISSN:
Copyrights:
Hypothesen voor de pathogenese van langdurige COVID
Diego Castanares Zapatero (KCE), Karin Rondia (KCE), Patrice Chalon
(KCE), Koen Van den Heede (KCE)
Irina Cleemput (KCE), Chris De Laet (KCE), Marijke Eyssen (KCE), Frank 
Hulstaert (KCE), Chantel Lefebvre (UCLouvain), Nathalie Lorent (UZ 
Leuven), Ann Van den Bruel (KULeuven)
LUSS (Ligue des Usagers des services de santé)
Dit document is een versneld uitgevoerde literatuurstudie. Niet alle 
weerhouden literatuur werd reeds peer-reviewed of extern gevalideerd. 
Het KCE vatte de wetenschappelijke evidentie samen binnen een kort 
tijdsbestek om te antwoorden op deze dringende vraag waardoor de 
standaard methodologische KCE procedures niet konden worden 
gevolgd. Dit document zal worden geactualiseerd wanneer er nieuwe 
wetenschappelijke studies verschijnen. Dit houdt in dat de 
studieresultaten kunnen veranderen. 
18 mei 2021 
D/2020/10.2733/09
2684-5830
KCE reports are published under a “by/nc/nd” Creative Commons
Licence
http://kce.fgov.be/content/about-copyrights-for-kce-publications.


CheckStat