Welkom‎ > ‎Wetenschap‎ > ‎Neurologie‎ > ‎

15.10.20 - Een vermoeidheidskern bij MS en bij ME/cvs en bij fibromyalgie?


Een vermoeidheidskern bij MS en bij ME/cvs en bij fibromyalgie?


Vermoeidheid is een mysterie geweest voor de onderzoekswereld. Neem multiple sclerose (MS) - een van de meest vermoeiende ziekten die we kennen. Vermoeidheid is vaak een van de eerste symptomen die optreden bij MS en het is vaak het meest verontrustende symptoom dat MS-patiënten ervaren, maar de vermoeidheid bij MS wordt niet geassocieerd met de zenuwlaesies die de beweging veroorzaken en andere problemen die bij de ziekte worden aangetroffen.

Ondanks het gebrek aan correlatie tussen schade aan zenuwlaesies en vermoeidheid, verergert de vermoeidheid naarmate de ziekte voortschrijdt. Het is duidelijk dat bij MS verschillende delen van de hersenen worden aangetast - de locatie van de laesies (meestal in de supratentoriale en perivenulaire gebieden en rond het ruggenmerg in de nek) - en ergens anders.

Onlangs wees Anthony Komaroff op een mogelijk vermoeidheidscentrum in de hersenen, opgehelderd door een multiple sclerose-onderzoek. Het feit dat de studie, " Regional microglial activation in the substantia nigra is linked with fatigue in MS ", kwam van een inmiddels vrij bekende locatie - het Brigham and Women's Hospital van Harvard - waaraan Ron Tompkins, David Systrom en andere ME / cvs-onderzoekers zijn verbonden. Dit benadrukt nogmaals hoe nuttig het is om ME / cvs-onderzoekers te laten inbouwen in grote medische centra.

Dit was een soort hybride hypothese-gedreven verkennend onderzoek. Aangezien het enige wat we zeker weten met betrekking tot vermoeidheid bij MS, is dat het niet door zenuwlaesies komt moest het een verkennend onderzoek zijn. De auteurs van het onderzoek hadden echter een vermoeden: microgliale activering en de neuro-inflammatie die het veroorzaakte, veroorzaakte de vermoeidheid. Dat idee past natuurlijk goed bij vergelijkbare speculaties met betrekking tot ME / cvs / FM.

Omdat de plaats van de neuro-inflammatie onduidelijk was, meldde Medical Express dat de onderzoekers wat ze een "snooper" noemden - een PET-scan die een radioactief gelabelde "detective " of tracer ([F-18] PBR06 radioligand)- gebruikten om te binden aan geactiveerde microglia cellen. Dit was de eerste keer dat microgliale activering werd beoordeeld met betrekking tot vermoeidheid bij MS. Omdat ze niet wisten waar ze moesten zoeken, zochten ze overal - en hun bevinding, hoe dan ook, vanuit een ME / cvs-perspectief - was verbazingwekkend.

Resultaten
De heldere vlekken weerspiegelen correlaties tussen vermoeidheid en microgliale activering. De lichtpuntjes in het midden bevinden zich in de substantia nigra van de basale ganglia.

De belangrijkste bevinding was een "sterke correlatie" tussen de mate van vermoeidheid die de MS-patiënten ervoeren en de activering van microgliale cellen in een deel van de hersenen dat de substantia nigra wordt genoemd. Secundaire analyses vonden microgliale activering in andere delen van de hersenen (rechter precuneus, parahippocampale gyrus, putamen, thalamus, juxtacorticale witte stof) ook geassocieerd met verhoogde vermoeidheid.

Al bij al rapporteerden de auteurs dat ze bewijs vonden van "wijdverspreide" microgliale activering in de hersenen van MS-patiënten met een hoge mate van vermoeidheid. Zowel de ME / CVS-studie van Younger als die van Nakatomi, en de recente fibromyalgie-studie, vonden ook bewijs van "wijdverspreide" neuro-inflammatie.

De basale ganglia
De substantia nigra maakt deel uit van de basale ganglia - een reeks structuren in de middenhersenen die invloed hebben op "beloning", vermoeidheid en beweging. Schade aan een deel van de substantia nigra is verantwoordelijk voor de bewegingsproblemen bij de ziekte van Parkinson. Zonder de substantia nigra zouden we beweging (onbewust) niet kunnen 'plannen' - een essentieel onderdeel van überhaupt kunnen bewegen.

De vermoeidheid bij MS is niet helemaal mysterieus - we weten gewoon dat het geen verband houdt met de ernst van de aanwezige zenuwbeschadiging. Andere onderzoeken hebben gesuggereerd dat micro structurele veranderingen en afwijkingen in verschillende verbindingen, netwerken en structuren een rol spelen en er zijn verschillende hypothesen (dopamine, neuro-endocriene en functionele ontkoppeling) gevormd.

De oorzaak achter deze afwijkingen is nooit geïdentificeerd, maar deze auteurs stelden voor dat de microgliale activering die ze ontdekten het "verenigende mechanisme" zou kunnen zijn dat de structurele en andere veranderingen aandrijft.

Maar relevanter voor ons geval, suggereerden ze ook dat de microgliale activering gewoon vermoeidheid in het algemeen zou kunnen veroorzaken - en meteen in het chronisch vermoeidheidssyndroom (ME / cvs) sprong.

Een verband met het chronisch vermoeidheidssyndroom (ME / cvs)?
Gezien de vergelijkbare bevindingen bij ME / cvs, heb ik me afgevraagd, gehoopt, gebeden dat de bevindingen ivm ME / cvs hun weg zouden vinden naar deze paper en dat deden ze - in grote mate - , dit is een goed teken dat de bevindingen van ME / cvs een weg vinden.

Als eerste noemden ze de Nakatomi "Neuroinflammation in Patients with Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis: An 11C-(R)-PK11195 PET Study" . Toen kwam Chaudhuri en Behan's mammoth paper uit 2004, " Fatigue in Neurological Disorders ", waarin werd voorgesteld dat basale ganglia-disfunctie de vermoeidheid bij ME / cvs veroorzaakte, en toen kwam Komaroffs JAMA-paper uit 2019, " Advances in Understanding the Pathophysiology of Chronic Fatigue Syndrome ", een van de meest gelezen papers van JAMA van 2019. Ze citeerden zelfs een paper uit 1998 waarin post-poliosyndroom werd vergeleken met ME / cvs.

Bevindingen die suggereren dat de activiteit van het standaardmodusnetwerk veranderd was bij meer vermoeide MS-patiënten, leverden een ander mogelijk verband tussen ME / CVS en fibromyalgie. Eén studie bij ME / cvs en vele bij FM hebben vergelijkbare bevindingen opgeleverd 

Miller's basale ganglia ME / CVS-studie uit 2014
Er werden gelukkig veel ME / cvs-onderzoeken geconsulteerd . De auteurs citeerden echter niet de studie van Andrew Miller uit 2014 die een verminderde activering van de basale ganglia expliciet in verband bracht met vermoeidheid bij ME / cvs.

Miller, een psychoneuro-immunoloog, kwam via een fascinerende route naar zijn basale ganglia werk bij ME / cvs. Het blijkt dat het toedienen van een immuunfactor genaamd interferon-alfa aan hepatitis C-patiënten hun infectie bestrijdt, maar ook een ME / cvs-achtige toestand veroorzaakt (vermoeidheid, koorts en andere griepachtige symptomen) bij een grote subgroep van patiënten.

Het was het vermogen van interferon-alfa (IFN-a) - dat van nature door het lichaam wordt aangemaakt - om dit te doen, dat de onderzoekers aanwijzigingen gaf van de verschijnselen van "ziektegedrag"; dwz het opzettelijk produceren van symptomen om mensen met infecties geïmmobiliseerd te houden.

Nadat studies suggereerden dat dit "ziektegedrag" wordt veroorzaakt door de basale ganglia bij hepatitis C, gebruikte Miller een functionele MRI (fMRI) om de respons van de basale ganglia op "beloning" te meten bij ME / cvs-patiënten en gezonde controles.

Miller gebruikte 'beloning' omdat hepatitis C-onderzoeken hebben aangetoond dat 'beloning' sterk verband houdt met vermoeidheid, onze stemming en, interessant genoeg, hoe goed we bewegen en reageren. In die geest is het interessant dat 'psychomotorische' vertraging - een van de meest consistente bevindingen bij ME / cvs - ook vaak wordt aangetroffen bij mensen met een disfunctie van de basale ganglia - en ook sterk geassocieerd is met de ernst van vermoeidheid.

Miller ontdekte dat mentale en fysieke vermoeidheid en verminderde activiteit bij ME / cvs verband hielden met verminderde activering van de globus pallidus (GP) in de basale ganglia (BG). Er werd ook een verminderde input van het striatum in de basale ganglia gevonden.


Een dopamine-verbinding?
Die verminderde input, dacht Miller, was waarschijnlijk een aanwijzing voor een minder functionerend dopaminesysteem. Miller suggereerde zelfs dat problemen met een verminderde dopamine-werking bij ME / cvs in de hersenen kunnen worden aangetroffen .

Dopamine speelt een cruciale rol bij de regulering van stemming, motivatie, beloning, motoriek (beweging) en slaap-waakcycli. Een laag dopaminegehalte kan ertoe leiden dat zelfs voor eenvoudige taken veel inspanning nodig is.

Miller suggereert dat lage dopaminegehaltes ook een verraderlijk effect kunnen hebben dat het centrale zenuwstelsel kwetsbaar of gevoelig maakt voor ontstekingen; dwz dat suggereert dat lage ontstekingsniveaus - misschien het soort dat wordt aangetroffen bij ME / cvs en FM - hoge niveaus van vermoeidheid, motorische traagheid, cognitieve problemen, enz. kunnen veroorzaken. Studies suggereren dat wanneer IFN-a wordt gegeven voor hepatitis C, de mensen met dopaminedepreviatie lijden aan enorme vermoeidheid, motorische vertraging en depressie. Dopamine-deprivatie zou dus mogelijk de basis kunnen leggen voor een ME / cvs-achtige reactie op een infectie.

Sinds Miller's paper uit 2014 is het verband tussen schade aan de basale ganglia en ME / cvs-achtige symptomen alleen maar versterkt bij hepatitis C, ME / cvs en aanverwante ziekten.

Nog maar een jaar geleden bracht een studie vermoeidheid en  stress in verband met ontsteking en veranderde connectiviteit tussen de basale ganglia en de insula bij hepatitispatiënten die werden behandeld met IFN-a. Een andere studie uit 2019 bracht vermoeidheid bij deze patiënten in verband met microstructurele veranderingen in het striatum - een ander deel van de basale ganglia.

Thapaliya's studie uit 2020 vond microstructurele veranderingen in de basale ganglia bij ME / cvs. Lage putamen-activiteit werd geassocieerd met vermoeidheid (en lage beloning) bij Japanse kinderen met ME / cvs. Een enorme Japanse studie (880 personen) wees uit dat verhoogde vermoeidheid en verminderde "beloning" verband hielden met drie verschillende structuren in de basale ganglia .

De studie van Wylie uit 2019 wees op de basale ganglia bij vermoeidheid bij Golfoorlogsziekte (GWI). Terwijl een evaluatie uit 2018 van vermoeidheid en het zenuwstelsel geen definitief gebied van de hersenen kon aanduiden, waren de basale ganglia en het limbisch systeem twee van de vier gemarkeerde hersengebieden. Bovendien was een verminderde werking van de basale ganglia geassocieerd met verhoogde fysieke vermoeidheid bij oudere volwassenen.

Andere onderzoekers zweven in dit gebied. Japanse onderzoekers suggereerden dat een onderdrukt circuit waarbij de prefrontale cortex, de basale ganglia en andere structuren betrokken zijn signalen stopt die naar de motorische cortex gaan om de spierprestaties te verbeteren.


Barnden's fascinerende studie suggereerde dat microgliale activering in de middenhersenen en prefrontale cortex samenwerkt om het autonome zenuwstelsel en slaapproblemen bij ME / cvs te produceren.

Dopamine, de basale ganglia en fibromyalgie 
Verschillende studies impliceren ook een verlaagd dopamine bij fibromyalgie, en één fMRI-studie vond ook dezelfde verlaagde beloningsniveaus als bij ME / cvs- en IFN-a-patiënten. Men kon de connectie met pijn maken. Eén hypothese stelde voor dat een verminderde werking van het hersenbeloningscircuit  een belangrijke rol speelt bij het bepalen van onze niveaus van pijngevoeligheid.

Andere studies vonden een verminderd  dopaminemetabolisme bij FM , verminderde dopamine-opname    en een studie suggereerde dat de verminderde dopamine niveaus verbonden zijn met verhoogde pijngevoeligheid bij FM.  


De kern:
Ernstige vermoeidheid is een van de meest voorkomende symptomen bij multiple sclerose, maar wordt niet veroorzaakt door de zenuwlaesies die kenmerkend zijn voor de ziekte.
Voorgesteld dat microgliale activering en neuro-inflammatie de vermoeidheid zouden kunnen veroorzaken, deden MS-onderzoekers een amal open PET-scan van de hersenen
Ze vonden wijdverspreid bewijs van neuro-inflammatie met een hotspot in een deel van de basale ganglia, de substantia nigra.
Gelegen in de middenhersenen is de basale ganglia betrokken bij "beloning", beweging, slapen en wakker zijn en anderen.
Onderzoekers leerden voor het eerst over het verband tussen de basale ganglia en vermoeidheid toen hepatitis C-patiënten die interferon-alfa kregen om hun infectie te bestrijden, ME / cvs-achtige symptomen ontwikkelden, zoals ernstige vermoeidheid en andere griepachtige symptomen. Die patiënten bleken een verminderde activering van de basale ganglia te hebben.
Sindsdien is verminderde basale ganglia-activiteit in verband gebracht met vermoeidheid bij MS, ME / CVS en andere groepen. Talrijke studies hebben problemen met basale ganglia bij ME / CVS, fibromyalgie en Golfoorlogziekte gedocumenteerd.
Lage niveaus van dopamine, de belangrijkste neurotransmitter die de basale ganglia bedient, kan ertoe leiden dat zelfs kleine acties grote hoeveelheden inspanning vereisen.
Millers bevindingen suggereren dat lage dopaminegehaltes kunnen leiden tot overgevoeligheid voor ontstekingsfactoren. (Het waren de hepatitispatiënten met lage dopaminegehalten die na het gebruik van IFN-a ernstige vermoeidheid enz. Ontwikkelden.)
Veel bewijs suggereert dat dopamine-niveaus mogelijk laag zijn bij fibromyalgie en zouden kunnen bijdragen aan de pijnovergevoeligheid die daar wordt aangetroffen.
De auteurs stelden voor dat een microgliale activering in de basale ganglia vermoeidheid zou kunnen veroorzaken bij een aantal ziekten, waaronder ME / CVS, en drongen aan op meer studies.
Het vinden van een gemeenschappelijke "kern van vermoeidheid" bij ME / cvs en andere ziekten zou een enorme stap voorwaarts zijn.









CheckStat